La coroideremia è una malattia genetica rara legata al cromosoma X, caratterizzata da distrofia corioretinica e determinata da variazioni di sequenza o delezioni nel gene CHM. Questo gene codifica per la proteina REP-1 (Rab escort protein) essenziale per l’attivazione post-traslazionale e la localizzazione intracellulare delle proteine leganti GTP Rab che controllano il traffico vescicolare nelle vie secretorie ed endocitiche. L’attività di REP1 nella coroideremia umana sembra influenzare solo l’epitelio pigmentato retinico (RPE) dell’occhio, portando a degenerazione progressiva della coroide, dell’RPE e della retina. La prevalenza stimata della malattia è di 1 su 50.000/100.000 individui, con una predominanza maschile. Tuttavia, è probabile che la patologia non sia diagnosticata correttamente a causa delle sue somiglianze con altri disturbi agli occhi. Si ritiene che la coroideremia rappresenti, infatti, circa il 4% di tutte le cause di cecità.
Il primo sintomo di questa condizione è di solito la compromissione della visione notturna, che può verificarsi nella prima infanzia. Segue il progressivo restringimento del campo visivo (visione a tunnel), nonché una diminuzione della capacità di visione dei dettagli (acuità visiva). La compromissione della vista nella coroideremia peggiora nel tempo, ma la progressione si verifica in maniera differente in base ai soggetti, tuttavia, tutti gli individui affetti arriveranno, nella tarda età, alla cecità.
Lo studio sulla coroideremia pubblicato su Genes
Una recentissima review pubblicata su Genes propone una interessante carrellata sulle nuove conoscenze circa la fenotipizzazione clinica ed i test genetici molecolari per la coroideremia, discutendo le terapie molecolari alternative, tra cui anche la possibilità di editing genetico CRISP.
I meccanismi molecolari alla base della coroideremia sono ben noti: l’assenza o la riduzione di prenilazione nell’attività di REP1 interrompono i normali percorsi di traffico intracellulare portando all’accumulo di prodotti tossici, alla degenerazione prematura della retina e ad una riduzione dell’acuità visiva. È logico pensare, dunque, che la sostituzione tramite terapia genica di REP1 nel tessuto retinico potrebbe ripristinare la funzione cellulare e rallentare la degenerazione della malattia. Per testare questa ipotesi, al momento, sono in corso numerosi studi clinici che utilizzano il vettore virale adeno-associato AAV. La terapia sostitutiva molecolare prevede il delivery sub-retinale di AAV2-REP1 per arrivare alle isole centrali della retina sopravvissute, questo approccio ha mostrato risultati promettenti di sicurezza ed efficacia, per cui alcuni di questi trials hanno raggiunto anche la fase III.
La review affronta anche le complesse interazioni che si instaurano tra i diversi tipi di cellule retiniche durante la patogenesi della coroideremia e per i quali risulta difficile stabilire l’esatto ordine in cui portano alla degenerazione di RPE, fotorecettori e coroide. Sembra probabile che l’RPE sia direttamente influenzato dalla perdita di REP1 e rappresenti un fattore chiave della patogenesi della malattia, ma l’importanza della degenerazione primaria o secondaria dei fotorecettori è ancora poco chiara. Conoscere meglio questi meccanismi risulterebbe importante per comprendere cosa innesca l’inizio di una degenerazione clinicamente significativa e come il tasso di degenerazione in ciascun tipo cellulare sia influenzato in seguito al trattamento.
Fonte:
JC Kapetanovic et al. Molecular Therapies for Choroideremia. Genes 2019, 10, 738.
Dr. Carmelo Chines
Direttore responsabile