Un farmaco, ancora in fase di sperimentazione clinica, apre nuove prospettive per le persone affette da questa grave maculopatia progressiva.
La nuova molecola è il gildeuretinolo acetato (ALK-001), una forma della vitamina A deuterata, creata per ridurre la dimerizzazione della vitamina A senza alterare la funzione visiva. Già negli studi preclinici il gildeuretinolo ha ridotto la dimerizzazione della vitamina A, portandola al livello normale rilevato negli individui sani, e ha prevenuto la degenerazione retinica e la cecità negli animali con malattia di Stargardt.
Il gildeuretinolo ha ricevuto la designazione di farmaco orfano e di terapia innovativa per il trattamento della malattia di Stargardt dalla FDA (Food and Drug Administration).
Attualmente è in corso TEASE-3, prima sperimentazione clinica open-label sul trattamento con gildeuretinolo per via orale in pazienti che presentano i segni iniziali della malattia all’imaging retinico, ma non ancora sintomi di perdita della visione. L’autofluorescenza del fondo e altri test sono stati utilizzati per verificare in che misura il gildeuretinolo riusce a contrastare la progressione della malattia. La verifica è stata effettuata di anno in anno e i dati di ciascun partecipante sono stati comparati con quelli di fratelli o sorelle affetti da malattia di Stargardt e con mutazioni genetiche identiche. All’endpoint primario, fissato a 2 anni di trattamento, i primi 5 pazienti arruolati sono risultati asintomatici e liberi da progressione della malattia, per un tempo compreso tra 2 e 6 anni. In assenza di trattamento, i pazienti sarebbero andati incontro a perdita visiva entro 2 anni e la malattia avrebbe seguito lo stesso decorso osservato nei fratelli o sorelle più anziani, ma non in trattamento con gildeuretinolo.
I dati finora raccolti dimostrano che la terapia con gildeuretinolo è in grado di arrestare la progressione della malattia di Stargardt, solo se il trattamento viene somministrato fin dagli stadi inziali. Tuttavia, l’obiettivo primario di preservare la funzione visiva nei pazienti impone di considerare l’impatto della nuova terapia in tutti i diversi stadi della patologia. Si consideri che i pazienti asintomatici o paucisintomatici sono stati finora esclusi dagli studi clinici effettuati. I risultati preliminari del TEASE-3 e i risultati definitivi del TEASE-1 su forme più avanzate della malattia sono stati presentati al congresso 2023 dell’American Academy of Ophthalmology (AAO).
La malattia di Stargardt
È una malattia oculare rara, caratterizzata da perdita progressiva della visione centrale associata a chiazze maculari e perimaculari irregolari di colore giallo-bianco sul fondo dell’occhio, e a una lesione atrofica maculare centrale con aspetto “a bronzo battuto”.
La malattia di Stargardt è la più comune delle degenerazioni maculari giovanili ereditarie e la sua prevalenza è stimata in 1 caso ogni 8.000/10.000 individui ed è analoga in entrambi i sessi.
La malattia esordisce nelle prime due decadi di vita, ma i sintomi si possono manifestare anche in età adulta, fino alla settima decade. La progressione e la gravità sono molto variabili, ma in genere la malattia di Stargardt è caratterizzata da perdita progressiva della visione centrale, associata ad annebbiamento della vista e, occasionalmente, ad una progressiva difficoltà di adattamento al buio. Di solito la visione periferica è normale. Nella maggior parte dei pazienti la visione dei colori è compromessa. La malattia può associarsi a fotofobia.
Eziologia
La malattia è causata da mutazioni nel gene ABCA4, che codifica un trasportatore delle cassette che legano l’adenosina trifosfato (ATP) (ABCR) e che è espresso nei coni e nei bastoncelli della retina. I difetti nella funzione di ABCR causano l’accumulo di all-trans-retinale e dei suoi derivati citotossici, in particolare i pigmenti lipofuscinici (ad es. diretinoide-piridinio-etanolammina) nei fotorecettori e nelle cellule dell’epitelio pigmentato della retina (RPE), causando la morte delle cellule del RPE e la conseguente perdita dei fotorecettori.
La trasmissione è autosomica recessiva o autosomica dominante, con una probabilità rispettivamente del 25 o del 50% di trasmettere la malattia ai figli.
Diagnosi
La diagnosi si basa sui risultati di una serie di esami: valutazione dell’acuità visiva, campo visivo, oftalmoscopia, elettroretinogramma (ERG), angiografia con fluoresceina (FA), autofluorescenza del fondo oculare (FAF) e tomografia a coerenza ottica (OCT), che evidenziano le anomalie della macula (atrofia progressiva, spesso con aspetto ”a bronzo battuto”) e chiazze pisciformi di colore giallo-bianco che possono localizzarsi solo nella porzione centrale della macula, oppure estendersi oltre le arcate vascolari. Queste chiazze sono iper-autofluorescenti nelle immagini ottenute con la FAF. L’angiografia con fluoresceina evidenzia la caratteristica coroide scura (”silenzio coroideo”) in circa l’85% dei pazienti.
La diagnosi prenatale sarebbe tecnicamente possibile mediante lo screening del gene ABCA4, ma non viene utilizzata nella pratica clinica.
Terapia
Attualmente la terapia si basa, innanzitutto, su misure preventive, mirate a rallentare la progressione della malattia, ad esempio con l’uso di occhiali da sole per evitare l’eccessiva esposizione alla luce, e sull’esclusione dell’uso di integratori contenenti la vitamina A. Si raccomandano, inoltre, controlli oftalmologici regolari. Attualmente sono in sviluppo diverse opzioni terapeutiche. Si tratta in genere di terapie orali mirate a prevenire l’accumulo di lipofuscina. Questi trattamenti inibiscono il ciclo visivo bloccando l’azione di alcuni enzimi nella retina (RPE65/RBP4/LRAT/RDH5), sostituiscono la vitamina A con una sua forma deuterata (ALK001), oppure contribuiscono alla rimozione della lipofuscina degradandola.
Prognosi
Il decorso della malattia, data la marcata variabilità clinica, dipende da alcuni parametri, tra cui l’età all’esordio e i risultati dell’elettroretinogramma. In alcuni casi la malattia di Stardgardt può progredire rapidamente nell’arco di pochi mesi oppure in maniera graduale nel corso di diversi anni, e portare a una grave riduzione dell’acuità visiva. In genere la visione periferica è risparmiata, ma alcuni pazienti possono sviluppare il fenotipo coni-bastoncelli, che si associa alla compromissione della funzione periferica della retina.
Vedi anche:
- Sindrome di Stargardt: la percezione dei malati – Oculista Italiano
- Malattia di Stargardt e protesi retiniche – Oculista Italiano
Kohli P, Tripathy K, Kaur K. Stargardt Disease. 2024 Jan 8. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan–. PMID: 36508525. Stargardt Disease – StatPearls – NCBI Bookshelf (nih.gov)