Una breve rassegna sulle molecole associate ad uno o più stadi della RD.
Una maggiore conoscenza dei meccanismi molecolari d’insorgenza e della sequenza temporale delle diverse componenti patogenetiche della retinopatia diabetica (RD) e dell’edema maculare diabetico (EMD), è una delle sfide che attualmente impegna i ricercatori e gli Specialisti di questo settore. Infatti, inquadrare lo stato di progressione nel quale si trova il Paziente affetto da RD o EMD è fondamentale per una diagnosi tempestiva e per personalizzare la scelta del trattamento terapeutico sulle esigenze del Paziente.
A questo proposito è importante ricordare che la patogenesi della RD, e di conseguenza dell’EMD, è multifattoriale e può dipendere da:
– fenomeni di stress ossidativo;
– processi angiogenetici;
– processi infiammatori.
Il ruolo del processo infiammatorio nell’insorgenza della RD è oramai consolidato, in quanto questa patologia può essere considerata una delle manifestazioni di uno stato infiammatorio sistemico che si presenta nei soggetti affetti da diabete mellito (DM). Tuttavia, vi è ancora un dibattito aperto circa l’esatta sequenza temporale e il contributo di tali processi all’instaurarsi dell’EMD. In particolare, rimane da chiarire se i meccanismi di angiogenesi, caratterizzati da un over-espressione del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (VEGF-vascular endothelial growth factor), siano una causa o una conseguenza dell’infiammazione.
Come si innesca il processo infiammatorio?
Non è ancora stato chiarito quale sia il segnale di innesco in grado di scatenare la risposta infiammatoria e se questo sia unico o dipenda da vari fattori. Tuttavia, è stato recentemente proposto che sia proprio l’attivazione del sistema immunitario della retina, ed in particolare della microglia, ad avviare il processo infiammatorio.
Sono state identificate molecole associate ad uno specifico stadio della RD?
Un ruolo cruciale nella RD associata a distacco retinico sieroso sembra essere svolto dalla proteina chinasica mitogena p38 (MAPK), a sua volta implicata nell’iper-regolazione dell’interleuchina-6. Infatti, è stato ipotizzato che l’incremento d’interleuchina-6 possa provocare una reazione infiammatoria nella porzione esterna della retina con la conseguente distruzione delle membrane esterne.
Un altro studio invece, ha riscontrato un’associazione fra la RD proliferante e una molecola denominata “fattore solubile sCD14”. In particolare, il fattore solubile sCD14, oltre alle molecole infiammatorie comunemente associate con l’insorgenza di complicanze microvascolari come le interleuchine (IL-1b, IL-6, IL-8), la molecola di adesione vascolare-1, l’integrina b-2 (CD-18) e la molecola 1 chemioattrattiva dei monociti (MCP-1), è stato recentemente correlato al processo infiammatorio alla base della fase proliferativa poiché è stato identificato ad alte concentrazioni in pazienti affetti da EMD, portando all’ipotesi che possa essere implicato nell’over-espressione dell’interleuchina IL-8 e della molecola MCP-1 che, come abbiamo già detto, sono due dei principali fattori implicati nel processo infiammatorio.
Sono state identificate nuove “molecole infiammatorie”?
Ad oggi, sono stati identificati diversi mediatori dell’infiammazione coinvolti nel processo di sviluppo della RD e dell’EMD. Ossido nitrico, ciclossigenasi-2 e una cascata di citochine sono le molecole pro-infiammatorie che possono essere iper-prodotte dalle cellule del Muller, ovvero le principali cellule gliali della retina, in seguito alle comuni condizioni d’iperglicemia che si verificano nei pazienti affetti da DM.
Inoltre, alcuni Autori, hanno identificato nella molecola infiammatoria di adesione intercellulare-1 (ICAM-1-Intercellular Adhesion Molecule 1), la causa della condizione di leucostasi dei capillari retinali e dell’attivazione di fattori normalmente coinvolti nell’insorgenza di complicazioni microangiopatiche diabetiche. Sembra, infatti, che l’attivazione di questa molecola possa essere conseguente al netto disequilibrio tra i fattori pro-angiogenici e anti-angiogenici, tipici della RD e dell’EMD, che comporta un drastico aumento del fattore di crescita dell’endotelio vascolare, il quale a sua volta, determina l’incremento dell’espressione dell’ICAM-1.
Dall’analisi della letteratura più recente è emerso che un ruolo essenziale nel processo infiammatorio della RD sia svolto dall’apoptosi cellulare. In questo contesto, è stata identificata una vera e propria struttura molecolare, denominata “inflammasoma” che fungerebbe da catalizzatore dell’infiammazione. L’inflammasoma, o anche NLRP3, è costituito da un complesso di proteine, tra le quali una proteina sensore (NLRP3) e diverse caspasi, molecole che mediano il processo di morte cellulare programmata.
Diversi studi dimostrano che in seguito all’attivazione dell’inflammasoma e al conseguente rilascio di caspasi si verifica una forte risposta infiammatoria dovuta alla conversione di alcune interleuchine, in particolare della pro IL-1b e della proIL-18, alla loro forma attiva. Questi risultati sono stati successivamente confermati, in quanto la disattivazione dell’inflammasoma, tramite mutazioni genetiche, portava ad un decremento di molecole pro-infiammatorie, e alla conseguente diminuzione della permeabilità vascolare.
Alla luce di queste evidenze risulta quindi chiara la crucialità dei processi infiammatori nell’insorgenza della RD e nello stato edematoso dell’EMD, patologie che, se non adeguatamente trattate, potrebbero comportare la riduzione o la totale perdita della capacità visiva, riducendo sostanzialmente la qualità della vita del Paziente.
Dunque, la gestione del Paziente tramite un trattamento terapeutico che abbia come obiettivo la riduzione o l’eliminazione della componente infiammatoria è necessario ove questa sia preponderante al fine di limitare la progressione della RD in EMD e l’eventuale riduzione dell’acuità visiva.
Bibliografia
– Romero-Aroca Pedro et al. Diabetic Macular Edema Pathophysiology: Vasogenic versus Inflammatory. Journal of Diabetes Research. 2016, Article ID 2156273
– Sayon Roy et al. Mechanistic Insights into Pathological Changes in the Diabetic Retina Implications for Targeting Diabetic Retinopathy. The American Journal of Pathology, Vol. 187, No. 1 (2017)
– Wei Chen. Activation of the TXNIP/NLRP3 inflammasome pathway contributes to inflammation in diabetic retinopathy: a novel inhibitory effect of minocycline. Inflamm Res. 66(2):157-166 (2017)
– Umazume K et al. Effects of soluble CD14 and cytokine levels on diabetic macular edema and visual acuity. Retina Phila Pa 33: 1020–1025 (2013)
Dr. Carmelo Chines
Direttore responsabile