Il glaucoma è una malattia neurodegenerativa progressiva, di natura multifattoriale, che costituisce la causa più frequente di cecità irreversibile. È stato recentemente stimato che il numero di persone affette da glaucoma in tutto il mondo passerà da 76,5 milioni nel 2020 a 111,8 milioni entro il 2040, principalmente a causa dell’invecchiamento della popolazione. Il termine glaucoma comprende, in realtà, diverse condizioni. Il glaucoma primario ad angolo aperto (POAG) è la forma più diffusa nei paesi occidentali. L’eziologia del POAG è generalmente di natura meccanica, quando la pressione intraoculare comporta la compressione degli assoni, o vascolare, quando il flusso sanguigno e la pressione di perfusione oculare risultano ridotti.
Il ruolo dell’infiammazione nel glaucoma
L’insorgenza del glaucoma è correlata a diversi fattori di rischio, che comprendono l’età avanzata, l’aumentata pressione intraoculare (IOP) e il background genetico. Lo stress ossidativo, la disfunzione mitocondriale e la senescenza cellulare tendono a essere aumentati nella retina che invecchia e sono considerati tra i principali fattori in grado di aumentare il rischio di glaucoma. Quando la retina invecchia, infatti, lo stress ossidativo e la perossidazione dei lipidi sono considerati le principali cause di stress tissutale, che porta all’attivazione di una parainfiammazione locale di varia entità.
La para-infiammazione è definita come una risposta adattativa del tessuto a stimoli nocivi, stress o malfunzionamento, e ha delle caratteristiche che sono considerate come intermedie tra il normale stato basale dei tessuti e lo stato infiammatorio. Un livello fisiologico di parainfiammazione è necessario per mantenere l’omeostasi dei tessuti e ripristinarne la funzionalità, ma quando il tessuto è esposto a stress e/o malfunzionamento per un periodo prolungato, l’infiammazione può svolgere un ruolo deleterio ed essere implicata sia nell’insorgenza del glaucoma che nella sua progressione. Infatti, l’eccessiva parainfiammazione può produrre risposte infiammatorie con un marcato rilascio di citochine e chemochine, che causano danni irreparabili alla neuroretina.
L’infiammazione può anche avere un effetto dannoso sulle funzioni di barriera congiuntivale e corneale e causare l’attivazione del sistema immunitario. Di conseguenza, il glaucoma appare come una malattia in cui i processi infiammatori possono essere presenti in varia misura lungo tutta la struttura dell’occhio.
L’infiammazione nella degenerazione della testa del nervo retinico e ottico
La malattia degenerativa glaucomatosa è caratterizzata da una perdita progressiva di cellule gangliari retiniche (RGC), assottigliamento dello strato di fibre nervose retiniche e coppettazione della testa del nervo ottico (ONH). Vari stimoli, tra cui lo stress meccanico cronico indotto da IOP elevata, ipossia/ischemia e stress ossidativo, insieme alla privazione di fattori neurotrofici, possono causare disfunzione e morte delle RGC. Inoltre, è stato suggerito che l’aumento dello stress durante un periodo prolungato può portare a un fallimento nella regolazione della risposta immunitaria protettiva locale mediata dalle cellule gliali e dal sistema del complemento, portando a un processo di degenerazione neuroinfiammatoria, che contribuisce alla progressione della malattia.
Meccanismi neuroinfiammatori nel glaucoma
Alcuni studi hanno proposto una serie di percorsi molecolari e di segnalazione che sono regolatori della neuroinfiammazione nell’eziologia del glaucoma. Si tratta di meccanismi complessi che comportano una stretta interazione tra cellule gliali, cellule immunitarie, cellule endoteliali e RGC, tramite vie autocrino/paracrine. Un’ipotesi patogenetica si basa sullo stress vascolare a livello dell’ONH e della retina, che porta a un fenotipo infiammatorio persistente, con aumento dello stress ossidativo e dell’invecchiamento/senescenza delle cellule, associati a una perdita di neuroprotezione e rimodellamento delle cellule gliali, rilascio di segnali apoptotici, degenerazione delle RGC, rottura della barriera emato-retinica e danneggiamento del tessuto dell’ONH.
Infiammazione e reticolo trabecolare nel glaucoma
A monte della degenerazione dell’ONH e della perdita di RGC caratteristiche della neuropatia dovuta al glaucoma, come visto, ha un ruolo importante l’aumento della IOP. Alcuni studi hanno evidenziato come la parainfiammazione locale possa giocare un ruolo regolatorio nel deflusso di umore acqueo dalla rete trabecolare. Vari studi istologici, infatti, hanno mostrato una sovraregolazione di geni associati all’infiammazione nella rete trabecolare, che possono essere coinvolti nell’insorgenza o progressione del glaucoma.
L’infiammazione della superficie oculare nel glaucoma
Le manifestazioni più visibili dell’infiammazione nel glaucoma sono quelle che si verificano a livello della superficie oculare. La malattia della superficie oculare (OSD) è quindi molto comune in questi pazienti, che spesso lamentano sensazione di corpo estraneo nell’occhio, arrossamento, prurito, dolore, fotosensibilità. I cambiamenti superficiali includono anche effetti che non sono clinicamente visibili, come l’infiltrazione di cellule infiammatorie, una significativa diminuzione del numero e della densità delle fibre nervose sub-basali corneali centrali, e una riduzione della sensibilità corneale.
Modulazione dell’infiammazione nel glaucoma: prospettive e direzioni future
Abbiamo analizzato come l’equilibrio dei meccanismi infiammatori sia necessario per mantenere le strutture oculari sane. Infatti, la parainfiammazione può rapidamente passare dall’essere un processo fisiologico a diventare un fattore in grado di contribuire alla degenerazione dei tessuti oculari.
Ci sono prove che gli stimoli che causano stress cellulare, incluso l’aumento della pressione intraoculare o la diminuzione del flusso sanguigno, associati allo stress ossidativo cronico, possano far pendere la bilancia da una parainfiammazione benefica verso livelli tossici, partecipando alla patogenesi e progressione del glaucoma. Ad oggi, sono stati proposti vari approcci terapeutici per prevenire o modulare le eccessive reazioni infiammatorie nel glaucoma, ma saranno necessari studi clinici approfonditi per indagarne la sicurezza e l’efficacia.